一次性的临床级灌装系统…多重解决方案
产品：Allegro™一次性混液器
挑战
2012年，领先的制药公司－默克公司委托在其成品药临床生产工厂替换现有注射试灌装机。他们希望在其宾夕法尼亚州的西点工厂增加一次性灌装加湿管路。
被委托公司将面临的一个最大挑战是替换包含不锈钢针头的可清洗灌装线。该替换要确保其它系统可满足为现有工艺开发的所有关键性能参数要求。因为工厂生产大量的无菌产品，灌装线要能够支持这些产品，因此一次性使用的技术升级非常重要，包括多剂量技术和其它结构等。
解决方案
该项目需要特别注重对主要用户要求的界定，因为它涵盖大量的项目、活动和程序。经过激烈的竞标，一家专业从事制药工业机械的德国公司Bausch+Ströbe被选中完成该工作。
Bausch+Ströbel公司的专家团队认为SFM 5110灌装机是满足该工厂要求的最佳方案。SFM 5110灌装机可以使用巢状或桶状最终容器灌装注射器、药瓶和药筒。另外，该机器还适于在开发实验室进行批量配制生产。
经过进一步分析后，Bausch+Ströbel建议使用缓冲罐维持蠕动泵的恒定压头。该公司找到颇尔合作设计使用双向（2-D）缓冲袋的一次性灌装加湿管路。颇尔在提供创新解决方案和灵活应对多变的市场需求方面拥有30多年的丰富经验。具备这些经验和专业能力的颇尔成为这项工作的完美合作伙伴。
顺利集成阻隔技术
必须在选择安装隔离器型系统还是RABS方面进行关键决策。但一次性系统必须安装在现有洁净室内，而不是新工厂内，这是选择合适阻隔系统的重要考量。团队在评估物理和空气动力学阻隔要求时综合考虑多种因素，避免灌装线遭受污染。
他们必须确保技术满足法规、标准和指南要求。该系统必须支持临床药物生产的操作要求。另外同样很重要的是，流程要遵守现有维护人员配备模型。阻隔技术必须使用现有灭菌基础设施。需要将新流程平滑集成至现有洁净室基础设施。
经过风险评估后，包括分析新注射式灌装机和一次性加湿管路的潜在失效模式和效应，选择了被动型RABS。药物将得到更好保护，安装至现有洁净室更容易，从而工厂将得到受益。由于切换时间缩短，自动化得以简化，占地更少且使用现有灭菌基础设施，本解决方案相比隔离器型产品线具有成本优势。
经过风险评估后，认为项目可以继续推进。使用共挤出复合膜2-D生物容器，该工艺将混入微粒的可能性降至最低。为了保证容器完整性，在组装为一次性产品前，对所有生物容器进行基于压力衰减测量的泄漏试验。
在生物容器生产工艺验证过程中，在辐射灭菌之前和之后进行大量试验，确认容器完整性不会受到灭菌工艺的影响。对零件进行了生物相容性和可抽出性的严格验证。基于医疗器械辐射灭菌的ISO 11137标准验证了无菌流路声明。
工程图纸和物料清单得到客户批准，并已建立正式的变更控制流程。最后，还使用Sapphire Systems公司的SAP物料管理物流软件控制物料使用。
设计创新
2013年9月，作为FAT的一部分，在颇尔一次性系统专家的参与下，在Bausch+Ströbel伊尔斯霍芬工厂对注射式灌装设备进行了设计评估。根据测试结果，对设计进行一些改进。通过水和产品替代物证明了产品的计量控制和系统精确度和完整度可以接受。最后，默克产品开发人员和生产人员对样机设计提出Voc反馈。通过仔细考虑，对设计进行了优化并得到批准。
颗粒物评估
在一次性产品生产以及这些产品的应用过程中，颗粒物控制是生物制药行业内的一个非常受关注的课题。2014年，生物过程系统联盟（BPSA）发布了针对一次性过程设备颗粒物测试、评估、控制的相关特定指南和建议。这些指南要求：“供应商、终端用户、监管机构和标准制定机构应该尽量减少药物中的颗粒物，不要对最低安全性/质量收益存在不必要的期望。”
灌装最终灭菌过滤后的产品时，颗粒物污染风险最大。为了降低该风险，应该在灌装开始前引入冲洗或吹洗步骤，但该程序在中试规模的试验中无法实现，这是因为药物数量有限。2012年进行概念验证测试时，默克发现其它三家供应商的生物容器在测试过程中出现颗粒物含量升高，因此已经选择停止一次性产品的2个早期项目。
2012团队使用MilliporeSigma提供经过0.2µm MilliQ过滤器过滤后的水冲洗生物容器内表面。这些冲洗液使用一英寸厚的薄膜过滤器进行过滤，然后研究小组使用立体显微镜观察。收集的纤维长度从亚毫米到几毫米不等。
通过在灭菌过滤器下游增加净化过滤器，可以清除颗粒物，这是样机设计采用的第一个可选方案。但是，产品开发团队的VoC反馈建议样机中取消净化过滤器，因为添加该过滤器需要其它研究支持。因此，对颇尔Allegro 1-L生物容器中的颗粒物水平进行了新的评估研究，以支持样机设计中取消净化过滤器。这些研究还包括模拟生产条件。
为了模拟如何冲洗生物容器组装产生的颗粒物，我们将与药品成品性能类似的聚山梨醇酯80溶液对45L瓶子进行灌装。为了回收和识别颗粒物，我们将溶液泵送透过颗粒物囊式过滤器后装入1L的生物容器内，然后将1L的等分液泵送透过3层分析膜盘。
每个试验样品仅使用1到3个过滤器，这表明相比2012项目结果实现了巨大的改进。在实验室环境中检测到的纤维（聚碳酸酯、纤维素和聚对苯二甲酸乙二醇酯）都相同。试验结果表明：纤维并非来自生物容器本身。确定生物容器产生的颗粒数相对较低，这证明样机设计中可以取消微粒过滤器。一次性产品设计最终确定，然后对其工程批量性能进行评估。
最终设计和实施
2014年11月，对一次性产品系统（产品采用γ辐射灭菌、双层包装袋）进行工程批量试验。对灌装注射器进行了压力测试和外观检查。然后，团队根据历史过程能力对颗粒物含量进行了评估，确保该临床级灌装系统可真正满足要求。最后，在整个过程的评估后，对生产团队和工厂进行培训，准备下一步工作。
结果
最终系统设计包括Bausch+Ströbel SFM 5110机器和颇尔一次性灌装加湿管路。由于采用Bausch+Ströbel的SFM 5110机器和颇尔的一次性灌装加湿管路，这种新安装的一次性灌装系统改进了无菌注射器的灌装计量控制。对一次性灌装系统进行了更新，使生产部门能够采用更广泛的一次性技术。
