基因及细胞治疗系列在线研讨会回看

从基因治疗药物的陆续上市，到各大豪门药企不断加码基因治疗的买买买，基因治疗领域进入了大发展时代。中国基因细胞治疗行业如何追赶欧美的发展？随着我们国家将基因疗法纳入GMP管理体系，临床样品的生产符合GMP生产规范是关键。如论从法规层面，还是应用层面，一次性技术是基因治疗行业必然的发展方向。跟着PALL，我们一起来看看哪些一次性生产设备可以武装我们基因细胞治疗生产的GMP车间，助力加速中国基因细胞治疗产品的临床申报和药品商业化。

讲师简介：罗姣具有3年的工艺工程师的生产经验， 7年的制药行业相关过滤产品应用工程师的工作经验。主要负责客户一次性除菌过滤工艺开发和技术支持，对于一次性产品在制药行业中的应用和风险控制，有丰富的经验。

精彩答疑

提问1：一次性耗材是如何保证他的无菌性的？

罗姣：关于一次性耗材的无菌性的话，目前一次性耗材通常采用伽马辐照灭菌的方式来保证它的无菌性，那现在的话我们有一个标准性的行业文件是ISO11137，这个文件的话就是从伽马辐照灭菌的一个安全性和稳定性做出了一个严格的标准，那我们Pall作为一次性耗材的生产公司，我们就严格的按照这个行业标准对我们的一次性耗材进行相应伽马辐照的测试，而且我们知道伽马辐照虽然能够保证一次性耗材的无菌性，但是这个射线他对有机材质物理性能的影响也是不可避免的。所以Pall不仅对我们的一次性耗材进行伽马辐照，确保他的无菌性，而且经过伽马辐照之后，我们还对我们的一次性耗材组件进行相应的物理、化学性能的测试以及生物安全性能的测试，以确保我们的一次性耗材不仅是无菌的，而且是安全的。

李小香老师的讲座内容主要包含以下3部分：

• 法规及应用

• 一次性系统工艺验证

• 安全性评估

随着基因与细胞治疗进入其黄金时代，一次性技术的广泛应用将助力基因与细胞治疗的快速发展。作为生产设备，一次性系统 “不得对药品质量产生任何不利影响。……不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。” (2010版《药品生产质量管理规范中》)

因此，一次性系统必须要进行科学严谨的工艺验证。其验证内容应包括兼容性、吸附、可提取物/浸出物以及安全性研究，此外还应包括除菌过滤器的细菌截留能力验证。

可提取物/浸出物的验证是行业内讨论最多的话题之一。将围绕BPOG, USP<665><1665>以及《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南》（试行）等法规，分享一次性系统可提取物/浸出物的验证策略，以及颇尔在BPOG, USP<665><1665>等标准方案应用中的挑战与成果。

讲师简介：李小香，颇尔SUT验证实验室经理，负责一次性系统可提取物 / 浸出物验证。自2015年加入颇尔以来，负责 BPOG / USP验证方案在一次性系统验证中的应用, 为颇尔全球提供一次性系统可提取物数据库，同时为客户提供一次性系统及除菌过滤器可提取物 / 浸出物的验证服务。

精彩答疑

提问1：基因治疗与细胞治疗产品的生产中，一次性系统的工艺验证应按照药品的标准进行相关的验证，结合基因治疗细胞治疗本身的特性会有什么区别吗？

李小香：基因治疗细胞治疗产品作为药物，生产过程需要遵守与其他药物一致的基本规范和相关原则，如GMP。GMP中要求生产中用到的一次性系统或组件不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质的要求同样适用于GTCT产品，针对这些要求的相容性研究都需要进行，包括兼容性、吸附、可提取物，浸出物验证等。通常来说验证更多会考虑下游以及与终产品有直接接触的组件，但GTCT产品有其特殊性，比如以细胞治疗产品为例，法规倾向于把质粒或病毒载体按照产品的理念进行管理。质粒以及病毒载体制备工艺分别有其相应的最后一个工艺步骤，在工艺验证的时候就需要考虑进来，结合整体的实际工艺去评估是否需要进行验证。

提问2：基因治疗和细胞治疗，与其他生物药会有一点显著的不同，前面李老师也提到了TTC等评判标准。那么基因治疗的摄入次数明显是比传统药物要低不少的，有的可能是一次性用药。那么在这点上会对相关的溶出性验证有影响吗？

李小香：基因治疗和细胞治疗产品摄入次数少，批量也比传统药物小，对可提取物验证的影响并不大，更多的需要考虑浸出物、兼容性等验证方案的设计和可操作性。在安全性评估方面，由于其治疗周期短，按TTC分类法，安全性阈值会更大，更易于通过安全性评估，但是需要结合剂量、可提取物数据等进行综合评估。

提问3：从研发者角度来看，一次性耗材的风险评估应该重点关注哪些方面？相容性和浸出物研究需要做到什么程度？

李小香：目前国内外的行业标准、法规指南都是基于风险评估进行的相容性研究。通常从四个维度去评估，接触时间，接触温度，工艺流体的性质，以及一次性组件的材质性质。接触时间越长，温度越高，风险越大；工艺流体如果含有机溶剂，有机相比例越高，风险越高；中性溶液风险较低，酸性或碱性越强，风险等级越高；组件的材质主要关注的是添加剂的含量，添加剂含量越高，风险等级越高。此外还应考虑潜在的浸出物是否有被后续工艺消除或稀释的可能，以及临床使用情况，比如剂量、剂型、治疗时间等。比较简单的两个评估标准是：是否位于工艺路线的下游，以及是否与终产品有直接接触，从而有进入患者体内导致安全风险的可能。

对于第二个问题，相容性这个术语是国内普遍用的一个术语，包括可提取物、浸出物、兼容性以及吸附等。通常，兼容性、吸附和可提取物都需要做，浸出物是否需要做可以参考BPSA的评估决策树来判断。目前，通常会用LCMS、GCMS、ICPMS等对可提取物/浸出物进行分析，然后根据这些数据再进行安全性评估。