亦诺微首个溶瘤病毒药物申报过程回顾及法规解读

颇尔聚焦基因与细胞治疗系列研讨会

此次会议由深圳市亦诺微医药科技有限公司首席研发官倪东耀以“溶瘤病毒申报药物MVR-T3011的研究回顾及进展”为主题，颇尔生命科学高级科学事务经理赵飞以“基因及细胞治疗产品研究与应用法规概览”为主题，为我们带来了精彩的分享。

国内在溶瘤病毒领域的实力一直不容小觑，目前中国溶瘤病毒产业的赛道也已铺就完备，即将迎来实体瘤领域的新突破。国内溶瘤病毒领先企业亦诺微公司的产品MVR-T3011（T3011，瘤内注射）已经在中、美、澳三国同时获批临床试验，这是国内首个自主研发并获美国FDA批准临床I期研究的溶瘤病毒，也是全球首个在中、美、澳三国开展临床研究的溶瘤病毒。今年8月6日，亦诺微还将T3011项目在大中华地区的开发、生产、注册和销售等独占权益授权给了上海医药。

亦诺微作为国内在溶瘤病毒临床开发方面取得突破性进展的企业，其产品的研究和申报经验对于业内同行极具参考和学习价值。倪东耀博士在会议上总结了5点经验：

密切关注法规和监管部门的政策、保持密切的沟通；
参考上市产品的临床前/临床开发策略；
兼顾科学研究和药品研发规律的平衡；
围绕临床试验进行临床前研究
根据产品的特点定制合理的Pre-IND和Post-IND Study Plan

目前很多企业都选择中美以及其他国家多重申报，其中原因很大一部分是为了节省成本的同时开拓国际市场。但在这个过程中，了解和符合各个国家监管部门政策的不同要求是首要的。

倪博士为我们列举了中、美、ICH三个监管部门发布的关于IND申报的各项指南。并且，由于中国跟美国申报IND申报程序大家相对较为熟悉，倪博士则主要为我们详细介绍了在澳洲申报临床实验的流程，涉及到两个监管机构OGTR和TGA。具体申报详情，请查看直播回放。

接着，倪东耀博士在会议上主要分享了其公司的溶瘤病毒产品在CMC这一块的体会。主要包括为了IND申报（IND-enabling阶段）的CMC和临床试验开始后以及后续商业化阶段的大规模生产的CMC方面的研究要点，以及在美国FDA临床前沟通中关于CMC方面的一些体会，以及对其CMC指南的一些解读。

IND-enabling阶段：是一个规模相对比较小的中试规模的一个工艺研究。

包括上游、下游以及最终产品的工艺流程，上游阶段主要是为了拿到含有大量病毒的收获液，下游阶段是对收获液进行纯化的过程。产品最终做成制剂进行灌装，进行产品质量检验后放行。

亦诺微的MVR-T3011采用了全封闭、全无菌生产过程，倪博士以其整个生产流程工艺为例，为我们讲解了上下游的关键步骤和相关的关键质控，目前该溶瘤病毒的工艺已经能够达到接近于疫苗级别的Vero DNA的水平。详情请查看直播回放。

工业化放大生产：“以始为终”的工艺开发理念和策略。

倪博士表示：“一旦临床实验开始，就必须考虑后续临床Ⅲ期，以及未来上市以后所需的大规模生产的工艺。因此从一开始研究的时候，就要有一个“以始为终”的工艺开发的理念和策略。基于此，我们采用的scale out和scale up模式。”

scale out在于将细胞工厂的数量以及其本身体积增加，scale up则考虑采用一次性反应器。两种策略各有优劣，详情请查看直播回放。

最后，倪博士分享了其溶瘤病毒产品IND申报时在CMC方面跟FDA的沟通情况，并表示：“这份FDA的CMC指南相当重要，建议熟读”。关于指南的具体解析，请查看直播回放。

近期美国再生医学联盟（ARM）发布的2019年度报告指出，预计在未来的1-2年内被批准的基因疗法或细胞疗法的数量将再翻一番。同时，国内的基因和细胞治疗市场也正在快速发展。尤其是国家政策的出台，更是加速了基因和细胞治疗的扩张。

而今年可以说是中国的法规大年，CDE发布了一系列法规，跟基因治疗产品以及细胞治疗产品相关的，包括去年11月的《GMP附录-细胞治疗产品（征求意见稿）》，今年的《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》和《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则》，这些法规都会很好的引导着我们行业的快速发展。

颇尔生命科学高级科学事务经理赵飞主要负责其中国地区制药领域相关的法规事务管理工作，曾参与撰写并出版多部专业著作及NMPA相关部门组织的技术和法规文件的编纂工作。在此次会议上，赵老师围绕基因及细胞治疗产品，按照药品研发、注册、生产应用这样的一个逻辑顺序对相关法规进行了梳理和分享。

临床前研究以及临床申报的考虑要点：

《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（2003年3月20日，原食药监药审中心）
《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（2003年3月20日，原食药监药审中心）
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（2017年12月18日，国家药监局）
《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点》（2018年3月13日，药审中心）
《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》（2018年6月5日，中检院）

临床申报环节，有哪些法规要求？

国家药典委发布《人用基因治疗制品总论》（草案）（2019年6月10日，药典委）
《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿）（2019年11月28日，核查中心）
《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》（2020年9月14日，药审中心）

临床研究和应用转化，有哪些法规要求？

《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》（2019年3月29日，国家卫健委）
《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）解读》（2019年3月29日，国家卫健委）

赵老师为我们讲述了整个基因及细胞治疗行业的监管变动和政策更新，并且对以上三个方面涉及的相关法规进行了详细解读。详情请查看直播回放。

提问1：疱疹病毒（HSV）不是很稳定，下游纯化工艺如何保证全程无菌？

倪东耀：HSV下游工艺保证无菌目前是采用全封闭工艺，但也需要经过反复的验证。包括工艺放大后的验证。

提问2：基于scale out和scale up策略，如何挑选病毒工业化生产的扩展策略，降低生产开发成本？

倪东耀：关于成本有两个部分的考量，研究的成本和生产的成本。从长期的生产成本来讲，scale up可能是最终降低成本的一个比较好的方法。但是 scale up的研究的成本跟scale out相比是比较大的。而且 scale up往往面临工艺比较重大的变更，那么中间的桥接实验的设计，以及监管部门对该桥接实验的认可，使得它存在一些监管上的风险，scale out的风险就相对会少一点。

提问3：中美澳的质量控制标准差异有哪些？

倪东耀：并没有太多的差异。澳大利亚方面，如果能获得临床机构的伦理批准，质量一般没有问题，之后就可以向TGA（相当于中国的CDE 美国的FDA）备案。在中国和美国，首先肯定要有pre-IND的沟通，将产品的质量检测的结果给监管部门看。事实上，监管部门对产品是有一定的宽容度的，它并不要求在IND阶段的质量检测项目和标准就达到上市产品的标准。但是安全性相关的指标在一开始就必须建立，而且不管是中国还是美国，必须达到一个比较高的标准之后才会同意放行。中美两国在质量标准上并没有太多的差异，药典、WHO以及ICH等监管部门的很多质量标准在临床前研究的时候都是可以参考的，达到这些标准，不管是在中国和美国都是认可的。

提问1：放大生产工艺的过程，需要向监管机构提交哪些资料文件？

赵飞：这个问题可能要分别定位于在上市申请许可之前和上市申请许可之后。而在获得上市许可审批之后，其实主要是临床Ⅳ期的跟踪性的一些回顾数据的统计，因此对于资料的准备，显然在上市申请许可之前（或者说过程中）的阶段是重头戏。按照现有成熟的药品生产监管的经验来看，在临床研究阶段（比如Ⅰ~Ⅲ期）的过程中，制药企业或研究机构需要建立全套的工艺验证的资料和文件。另外临床前研究阶段的实验数据和资料又是一个很庞大的体系,比如 C MC方面的内容。

提问2：哪些环节是加快审批时间的关键？

赵飞：今年，部分因为疫情的影响，3月份国家药监局出台了一系列的法规政策，其中《药品注册管理办法》正式确定了突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快上市程序，这是目前的主要途径。脱离《药品注册管理办法》之外的其他的策略要具体的情况来具体看待，比如在临床的医疗机构，相关的先进的治疗产品可能还会走同情用药这种特殊的途径，加速它的临床应用。

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