连续工艺的下一步？

在推动连续工艺需求的市场趋势一文中，我曾建议：为了增大患者使用药物的机会，一个可行的方法是在药物生产中采用连续工艺。生物技术领域的生产率可以用每年每平方米工厂生产的药剂数表示，采用连续工艺操作可以提高生产率而不影响产品质量。

现在有多家供应商提供商业工艺解决方案，用于连续细胞培养、连续细胞澄清、连续层析、连续病毒灭活和连续过滤，它们的效果在技术文献中有介绍^1-4。由于连续工艺具有操作一致且可靠的固有特性，因此连续生产的优点是可提升产品质量。尽管连续作业可以实现过程经济优势⁵，但从分批作业转向连续或杂合工艺仍面临法规监管的挑战，需要解决。在连续工艺相关的国际生物工艺会议中，我们也听到全球各地的监管机构人员表示对该技术的支持并有相关法规发布⁶。2019年初， BiosanaPharma获批启动 Omalizumab单抗生物仿制药的I期临床试验-这是第一种使用全连续生物制造工艺生产的单克隆抗体⁷。这是生物制药领域接受连续生产的重要时刻，有望成为商业化生物工艺新时代的开端。

那么，下一步呢？我们有工具，技术成熟而且早期使用者很积极。

一个值得深思的领域是工艺开发和临床生产之间的切换。在传统批式工艺中，工艺开发阶段通常使用台式/中试规模的非GMP设备进行，而临床生产则使用符合GMP要求的小型生产设备。乍一看，使用连续工艺应用可以采用类似方法，没有理由不行。但考虑到有效连续工艺的生产率将高于批式工艺，使用可能被视为实验室或中试规模的设备⁸，在相对占地较小的连续生产车间中将非常容易处理100g/天以上的产品。根据此场景，该尺寸的设施应该可在一周内生产500-1000g药物产品，为许多应用提供足够的材料，从而进入临床I期和II期。想象一下工艺开发规模的有效临床生产！这可能会改变现在的相关早期产品生产方法。下一步，小型GMP连续工艺设备将很有可能用于工艺开发（PD）实验室和生产车间。拥有两套完全相同的系统，一套在PD，另一套在生产现场，应该可以实现无缝技术转移，确保每个开发阶段之间的可比性，因为2个过程完全相同！直觉告诉我这似乎是要走的路。

展望未来，将有可能通过单元操作集成进行过程强化⁴。通过匹配来自前一单元操作出口的体积流量与后一单元操作的入口流量，应该可以将2个单元操作连到一起。我们经常提到全集成端到端工艺，现在这实际意味着什么尚未确定，但最终人们可以想象一个‘黑盒子’，其中入口是细胞培养，出口是药品。这可能还需要几年，而且这期间可能还需要中间场景，但理论上是可行的。我们早已拥有主要技术构建模块，但最终完成需要辅助性的‘胶水’。那‘胶水’是什么呢？它包括用于测量关键工艺参数及其质量属性的所有适宜的在线分析，比如数据采集、分析和分析数据存储。它包括连续工艺链中的过程控制以及各单元操作的自动化。它包括来自在线分析的所有反馈控制，用于保持工艺稳定状态。此处与工业4.0、物流网（IoT）和人工智能（AI）有明确关联。即使拥有这些，我们仍需要考虑风险管理和风险管理策略，包括缓冲罐要求、备用过滤器和层析柱等，以预防各种系统故障或停机情况，同时我们需要考虑流体管理、试剂制备、废物收集和处置。

因此，需要思考很多而不是将其看作是障碍或要解决的问题，我们应该将其视为未来机会，这些因素将在后续博客中讨论。

最后，有一个我经常被问到的问题。“连续工艺是否限于单克隆抗体？”我的答案当然是否定的！对于可以使用下游分批工艺纯化的任何产品，转至连续方式都应该很简单。无论是单克隆抗体、重组蛋白、疫苗还是基因治疗载体，它们都应该是连续生产工艺的潜在可用对象。连续生产是否对所有产品都具有商业可行性？那我不知道。您需要做一些基础实验和建立经济模型，以确定工艺是应该保持分批、全部连续还是杂合方式。因为灌流细胞培养在生物药物常规生产中已经很成熟，在宿主细胞完成表达后，应该有立即实时连续纯化产品的内在需求。我们需要准备好迎接这个机会！

下次继续。

References: 

¹ High Cell Density Perfusion Culture has a Maintained Exoproteome and Metabolome, Zamani, L. et al. (2018) Biotech. J. 13 1800036

² Scale-up of continuous multicolumn chromatography for the Protein A capture step: From bench to clinical manufacturing, Ötes, O et al. (2018) J. Biotech. 281 168-174

³ Continuous In-Line Virus Inactivation for Next Generation Bioprocessing, Gillespie, C. (2019) Biotech. J. 14 1700718

⁴ Single pass diafiltration integrated into a fully continuous mAb purification process, Rucker-Pezzini, J. et al. (2018) Biotech. Bioeng. 115 1949-1957

⁵ Modeling the Downstream Processing of Monoclonal Antibodies Reveals Cost Advantages for Continuous Methods for a Broad Range of Manufacturing Scales, Hummel, J. et al. (2019) Biotech. J. 14 1700665

⁶ The Current Scientific and Regulatory Landscape in Advancing Integrated Continuous Biopharmaceutical Manufacturing, Fisher, A. et al. (2019) Trends in Biotech. 37 253-267

⁷  BiosanaPharma. BiosanaPharma gets approval to start phase I clinical trial for a biosimilar version of omalizumab, the first monoclonal antibody produced with a fully continuous biomanufacturing process, Press Release (February, 2019)

⁸ Implementation of an end-to-end continuous bioprocessing platform using novel technologies, Levison P. (2017) Presentation at: Integrated Continuous Biomanufacturing III, Cascais, Portugal