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连续工艺的起源

2019年5月23日

 

通常大多数成熟的生产制造行业都会采纳一些连续制造的元素,例如汽车工业、食品饮料、炼油、制浆造纸、化工以及钢铁工业等。那么,什么是连续工艺呢?让我们先来了解一下连续工艺的历史和起源。

 

如果一个生产制造单元的操作能够在长时间处于一个连续流输入的状态,则认为该操作是连续的。同时输出可以是连续的或者以循环模式按小包进行拆分1

 

 

为什么要采用连续工艺?

 

过程强化是驱动这些产业采用连续工艺最重要的因素。连续工艺可以降低建设产能的资本投入。此外,连续工艺还可以显著节省生产周期时间、降低辅料消耗(化学品和水)和能耗并减少产生废弃物。实际上,让某些技术走向规模市场的关键因素之一便是连续生产工艺。分享一个例子,福特汽车公司将输送带制造平台引入Model T汽车的生产之后,汽车才成为绝大多数人可以购买得起的产品。

 

 

连续工艺为制药领域带来了什么?

 

生物制药行业一直被视为研发型行业。在工艺开发和工艺创新阶段,生产成本并非是主导因素。然而,随着生物仿制药的兴起以及多种治疗靶标的出现,导致生物制药领域内的竞争变得日益激烈,从而使生产成本开始成为更相关的商业因素。

 

青霉素的发展历史显示出技术进步、分析方法改进以及商业驱动力等方面的联动效应是如何影响药品价格。在大约60年期间,青霉素价格下跌了4个数量级,从1939年的每十亿单位大约20万美元下跌至1995年的每十亿单位大约20美元2。虽然单抗产品的生产不会出现类似巨大的变化,但对正在从事提高生物工艺效率的所有科学家们来说,依然能受到鼓舞。

 

在生物制药行业,连续细胞培养工艺或灌流细胞培养工艺已经或在更早时期就被用于单克隆抗体的生产(等)。直到近10年前,下游连续流工艺才引起人们的注意。在某种程度上,人们可能觉得这很奇怪,因为下游不需要考虑细胞株的遗传稳定性。相反,从下游批次工艺转为连续工艺面临的更多挑战来自于工程方面。

 

出现这种现象的原因是早期的生物制药工艺,上游工艺才是限制性因素。因为表达量始终没有超过1mg/mL,因此并没有什么动力考虑下游连续流工艺。在21世纪的前20年,应用悬浮细胞培养表达单抗的表达量已经提高到可以使用更小体积的(一次性应用)生物反应器进行生产规模的单抗制备,这开启了生物制药工艺中的过程强化时代。

 

然而对于下游工艺,批次模式中进一步提高产率的空间是有限的。因此,下游连续工艺技术对于深远的过程强化是一个吸引人的方向。

 

2003年,Jörg Thommes提出第一个研究案例展示出应用多柱模式对Protein A亲和介质捕获阶段的潜在影响3。但距离第一个可以适用于生物制药生产平台的连续流技术,仍然需要几年的时间。2009年,Tarpon Biosystem推出他们的连续流层析解决方案,现在已经成为Cadence™ BioSMB技术4。之后不久,出现了采用类似概念、解决类似应用问题的竞争产品。颇尔生物技术于2015年购买Tarpon Biosystems的技术之后,连续工艺的应用明显加速。这使得Cadence™ BioSMB Proess系统得以推出和使用,该系统适用于cGMP生产。

 

随着连续流层析解决方案的推出,其它工艺阶段的连续流技术解决方案的推出也获得更大动力,其中包括单程切向流过滤解决方案和连续病毒灭活解决方案。这使得终端用户能够搭建起端到端连续工艺平台,用于生产单抗。2019年,应用连续流端到端整体解决方案平台生产的第一个单抗产品被批准开始1期临床试验5

 

如果您希望了解更多有关商业化连续流工艺的解决方案的信息,请访问我们的网页,可以下载白皮书、观看视频以及查看连续流工解决方案相关的信息。

 

References:

K.B. Konstantinov and C.L. Cooney. White Paper on Continuous Bioprocessing. J.Pharm.Sci., 104 (3) pp 813-820 (2015)

2 S.R. Adamson. Role of Technology and Science in Manufacturing Economics. Presented at Antibody Development and Production Conference, Carlsbad CA (March, 2007)

3 J. Thommes. Protein A Affinity Simulated Moving Bed Chromatography. Presented at Recovery of Biological Products XI, Banff, Alberta, Canada, (September, 2003)

4 M. Bisschops, L. Frick, S. Fulton and T. Ransohoff. Single-Use, Continuous-Countercurrent, Multicolumn Chromatography, Bioprocess International Magazine (June, 2009) p18 – 23

5 BiosanaPharma. BiosanaPharma gets approval to start phase I clinical trial for a biosimilar version of omalizumab, the first monoclonal antibody produced with a fully continuous biomanufacturing process, Press Release (February, 2019)

 

Marc Bisschops – 整体工艺解决方案总监

Marc Bisschops博士是颇尔生物技术整体工艺解决方案总监。Marc已经完成超过250个连续流层析和下游连续工艺项目,撰写超过15篇连续流工艺相关的文献,发明8项连续流工艺相关的专利。Marc拥有生物化学工程博士学位。
Marc Bisschops博士是颇尔生物技术整体工艺解决方案总监。Marc已经完成超过250个连续流层析和下游连续工艺项目,撰写超过15篇连续流工艺相关的文献,发明8项连续流工艺相关的专利。Marc拥有生物化学工程博士学位。
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