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特性

连续生物生产中的批次定义与可追溯性

Martin Glenz - SLS 首席科学家

2020 年 7 月 31 日

什么是批次?

 

FDA 在《美国联邦法规》21 CFR 210.31 中指明,批次是指在同一生产周期内按照单一生产订单生产的、具有规定限度内一致的特性和质量、特定数量的药品或其他材料。

 

 欧洲药品管理局在 EMA ICH Q72 中指出,批次是指在一定限度内的性质均一的材料。EMA ICH Q7 规定,在连续生产中,批次可以与特定部分的生产相对应。批次大小可按数量和时间段确定。

 

FDA 声明3,21 CFR 210.3 中的批次和批次定义适用于连续生产,批次可以根据生产产品量、原材料量、时间段或生产周期来划定。

 

关于连续生物生产 (CBP) 中批次定义的监管期望可能包括建立开始和停止的程序,其中明确规定产品生产开始和结束的标准。FDA 还规定,批次可以灵活调整,但必须在每次生产开始前确定。基于工艺的时间常数进行批次定义时,可能包括多柱色谱法循环周期,或者低 pH孵放病毒灭活步骤。

 

行业实践中,一些企业在采用连续上游或下游工艺的生物制剂平台中,基于时间和产品量来进行批次划分:冰岛 Alvotech 公司以时间为基础,以 15 天为一批次;美国赛诺菲健赞公司采用类似的方法为 31 天连续生产的单克隆抗体进行批次划分,以一个工作日为一批次。荷兰 BiosanaPharma 公司针对 CBP 生产的生物类似药抗体基于产品数量进行批次划分。

 

可以考虑基于风险评估确定合理的批次方案,将批次定义与生产平台上的最高风险关联在一起,从而将发生批次拒绝时造成的业务影响降至最低。

 

 

批次可追溯性与偏差管理

 

对于连续生产中的批次,特别是基于固定时间段划分的批次,需要在物料与批次之间建立对应关系,以便在动态过程中识别和跟踪物料,这一点非常重要。这是因为在连续生产中,物料通常并不会像批式生产时那样在两个操作单元之间存储于缓冲罐中,而是迅速分散到多个联动的操作单元之中。一个步骤的偏差可能来不及做任何处理就会迅速扩散到后续的操作单元。因此,必须要掌握物料在联动操作单元中的流动速度。

 

FDA 要求采用科学的方法来确定物料流动的特性(例如确定停留时间分布 (RTD))。通过分析每个操作单元认及整体联动后的操作单元组合的停留时间分布特性,可以识别工艺进程中每个阶段的产品。进而,也可以确定哪个或哪些批次受到工艺偏差的影响,甚至可以确定应当在联动的操作单元的哪个阶段将产品隔离或重定向。通过设计重定向点,可以采取措施将产品重定向到临时容器或存储袋。

 

可以采用几种方法确定 RTD:a) 示踪实验:将具有代表性的非反应性示踪剂引入系统,并测量其浓度随时间的变化;b) 对某些产品及其特性进行在线过程监控,c) 工艺步骤建模。

 

 

更多关于批次证书的详情,请参见生物技术监管支持门户链接Biotech Regulatory Support Portal

 

 

References:

 

1 FDA: Code of Federal Regulations, Part 210 — Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, Or Holding of Drugs

 

2 EMA: ICH Topic Q 7: Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients. Note for Guidance on Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients (Cpmp/Ich/4106/00)

 

FDA: Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry, Draft Guidance

 

 

Martin Glenz - SLS 首席科学家

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